Roche avança com inibidor de BTK que rivaliza com Ocrevus em esclerose múltipla progressiva

A Roche apresentou novos dados que reforçam os resultados positivos de seu estudo de fase 3 em esclerose múltipla primária progressiva (EMPP), mostrando que seu inibidor de BTK, o fenebrutinibe, reduziu em 12% o risco de progressão da incapacidade em comparação ao Ocrevus, terapia padrão da própria companhia.

A farmacêutica suíça já havia anunciado, em novembro, que o estudo havia alcançado o objetivo primário, um avanço relevante para uma classe terapêutica que vinha enfrentando obstáculos após resultados frustrantes em programas de concorrentes como Merck KGaA e Sanofi. Ainda assim, embora o ensaio tenha sido originalmente desenhado para demonstrar superioridade frente ao Ocrevus, os dados confirmaram apenas a não inferioridade do fenebrutinibe em relação ao tratamento estabelecido.

Os resultados completos foram divulgados durante a reunião do Comitê das Américas para Tratamento e Pesquisa em Esclerose Múltipla. No desfecho primário, que avaliou o tempo até a progressão confirmada da incapacidade em 12 semanas (cCDP12), os pacientes tratados com fenebrutinibe apresentaram desempenho superior ao grupo tratado com Ocrevus.

Apesar de a não inferioridade ter sido demonstrada apenas no cCDP12, a Roche conduziu análises adicionais dos componentes individuais do desfecho composto para identificar possíveis vantagens clínicas do inibidor de BTK. O benefício mais expressivo foi observado no teste de nove pinos (9HPT), que avalia a função dos membros superiores, no qual o fenebrutinibe reduziu em 26% o risco de piora funcional em comparação ao Ocrevus.

Em uma análise post hoc, a farmacêutica combinou os resultados do 9HPT com a Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS), criando uma medida composta de incapacidade funcional. Nessa avaliação, o fenebrutinibe demonstrou superioridade, com redução de 22% no risco em relação ao Ocrevus. O desfecho composto utilizado na análise primária também incluía o teste de caminhada cronometrada de 25 pés.

Durante uma teleconferência sobre os resultados financeiros em janeiro, a CEO da Roche Pharmaceuticals, Teresa Graham, destacou o apelo de uma terapia oral com eficácia semelhante à do Ocrevus. Segundo ela, essa característica pode ser altamente atrativa para muitos pacientes, por diferentes razões clínicas e de conveniência. No entanto, a associação histórica entre inibidores de BTK e eventos de toxicidade hepática continua gerando questionamentos em torno do programa.

Em dezembro, a FDA rejeitou o pedido da Sanofi para aprovação do tolebrutinibe, outro inibidor de BTK, para o tratamento de uma forma distinta de esclerose múltipla. Posteriormente, a agência divulgou a carta de resposta completa, apontando que preocupações relacionadas ao risco de lesão hepática grave foram determinantes para a decisão. Graham alertou investidores e analistas para que não extrapolassem essa rejeição ao caso do fenebrutinibe.

Segundo a executiva, a decisão da FDA foi altamente específica ao perfil risco-benefício observado com o tolebrutinibe, que apresentou múltiplos ensaios malsucedidos e casos associados à Lei de Hy, um importante indicador de potencial lesão hepática grave. Para Graham, aplicar a mesma interpretação ao fenebrutinibe seria inadequado.

Em 2023, a FDA chegou a impor uma suspensão parcial ao uso do fenebrutinibe após dois casos de elevação de enzimas hepáticas em um estudo de esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR). De acordo com Graham, apenas um desses casos foi classificado pela agência como compatível com a Lei de Hy, enquanto o outro foi atribuído a fatores de confusão, como consumo de álcool. Desde a implementação de um protocolo de monitoramento hepático mais rigoroso, a Roche não registrou novos eventos semelhantes.

No estudo em EMPP, elevações transitórias e reversíveis das enzimas hepáticas foram observadas em 13,3% dos pacientes tratados com fenebrutinibe, contra 2,9% no grupo placebo. Todos os casos se resolveram após a interrupção do tratamento, sem registro de episódios relacionados à Lei de Hy.

A Roche planeja divulgar, ainda no primeiro semestre do ano, os dados de um segundo estudo de fase 3 em esclerose múltipla recorrente. A partir desses resultados, a companhia pretende submeter pedidos regulatórios para as indicações de EMPP e EM recorrente.

Analistas da Guggenheim Securities avaliam que o fenebrutinibe tem potencial para se tornar o primeiro inibidor de BTK aprovado para esclerose múltipla, especialmente diante da elevada necessidade médica não atendida na forma primária progressiva da doença. Ainda assim, o ativo pode enfrentar desafios regulatórios, sobretudo relacionados ao perfil de segurança hepática.

Segundo os analistas, a necessidade de demonstrar uma relação risco-benefício favorável pode levar à exigência de monitoramento hepático rigoroso caso o medicamento seja aprovado, o que abriria espaço competitivo para o remibrutinibe, da Novartis. Questionada sobre essa concorrência, Graham afirmou que a comparação é difícil, uma vez que ainda há poucos dados públicos disponíveis sobre o desempenho do remibrutinibe em esclerose múltipla.

De acordo com a CEO, embora a Novartis tenha iniciado seus estudos clínicos posteriormente já com protocolos de monitoramento hepático em vigor, a Roche ainda pode ser a primeira a levar um inibidor de BTK ao mercado para o tratamento da esclerose múltipla.

Fonte: FierceBiotech